Корецептор

Корецептор (англ. Co-receptor) — находящийся на поверхности клетки дополнительный рецептор, который связывается с сигнальной молекулой (лигандом) в дополнение к первичному рецептору. Корецепторы Т-лимфоцитов усиливают взаимодействие T-клеточного рецептора с комплексом пептид (фрагмент антигена) + молекула главного комплекса гистосовместимости (MHC). Корецепторы нередко используются вирусами для проникновения в клетку.

Общая характеристика

Корецептор — это поверхностный рецептор, который после связывания с лигандом взаимодействует с соответствующим первичным рецептором и запускает сигнальный путь в клетке. В иммунологии и биохимии корецепторы также называют дополнительными рецепторами. У корецепторов, как правило, имеется большой внеклеточный домен, на который приходится от 76 % до 100 % всей молекулы рецептора. Именно внеклеточный домен отвечает за связывание с лигандом и формирование комплекса с первичным рецептором. В состав мотивов, отвечающих за эти функции, могут входить гликозаминогликаны, повторы EGF, остатки цистеина или домены ZP-1. Благодаря разнообразным мотивам во внеклеточным доменам корецепторы не только могут связываться с 2—9 различными лигандами, но и взаимодействовать с другими корецепторами. У большинства корецепторов нет внутриклеточного домена, и они связаны с клеточной мембраной посредством GPI-якоря, хотя у некоторых корецепторов всё же есть короткий цитоплазматический домен, лишённый киназной активности. Так как внутриклеточного домена у корецепторов чаще всего не бывает, то сами они не могут запускать сигнальные пути в клетке — это делают первичные рецепторы.

Лиганды, с которыми связываются корецепторы, могут быть самыми разнообразными: интерлейкины, нейротрофные факторы, фактор роста фибробластов (FGF), трансформирующий фактор роста (TGF), фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF) и эпидермальный фактор роста (EGF). Корецепторы клеток тканей эмбриона играют важнейшую роль в образовании градиентов морфогенов, которые необходимы для правильной дифференцировки тканей. Корецепторы клеток эндотелия усиливают способность клеток к пролиферации и миграции. Кроме того, корецепторы играют важную роль в функционировании иммунной системы и часто используютя вирусами для проникновения в клетку.

Примеры

Семейство CD

В семейство CD входят разнообразные рецепторы иммунных клеток. Представители семейства, как правило, функционируют как корецепторы. Классическим примером может служить корецептор CD4, обеспечивающий взаимодействие T-хелпера с комплексом MHC II класса-пептид посредством T-клеточного рецептора (TCR). Корецепторы необходимы для активации иммунных клеток и программируемой клеточной гибели активированных иммунных клеток. Показано, что блокада связывания корецептора CD4 с MHC-II приводит к тому, что активная T-клетка теряет возможность к программируемой гибели. Корецептор CD4 состоит из четырёх иммуноглобулиноподобных доменов и заякорен в клеточной мембране посредством одного трансмембранного домена. Чаще всего рецепторы CD являются мономерами или димерами и выполняют широкий спектр функций. Упомянутый CD4 не только необходим для функционирования T-клеток, но и служит главным рецептором, необходимым для проникновения ВИЧ в клетку (CD4 взаимодействует с поверхностным гликопротеином GP120 ВИЧ). CD28 функционирует как костимулирующий корецептор, влияющий на взаимодействие с MHC-II с TCR и CD4. Хотя CD28 усиливает выделение интерлейкина 2 T-клетками при их активация, блокада этого корецептора никак не отражается на способности T-клеток подвергаться программируемой клеточной гибели.

Семейство CCR

Представители семейства CCR являются рецепторами, связанными с G-белками (GPCR), и функционируют как рецепторы хемокинов. Эти рецепторы располагаются преимущественно на иммунных клетках, в особенности, T-клетках. Рецепторы CCR также экспрессируют некоторые клетки нервной системы, в частности, клетки микроглии. Один из наиболее изученных представителей семейства — CCR5 (и его близкий родственник CXCR4), который функционирует как корецептор для ВИЧ. Поверхностный гликопротеин GP120 ВИЧ взаимодействует со своим главным рецептором CD4, а CCR5 формирует комплекс с CD4 и ВИЧ, позволяя вирусу проникнуть внутрь клетки. Некоторые штаммы ВИЧ в качестве корецепторов могут также использовать близкие друг к другу CCR2b, CCR3 и CCR8, однако все штаммы ВИЧ могут использовать CCR5 и близкий к нему белок CXCR4 для проникновения в клетку. CCR5, кроме того, имеет сродство к воспалительному белку макрофагов (англ. macrophage inflammatory protein, MIP) и играет роль в развитии воспалительной реакции. Роль CCR5 в возникновении воспаления хуже понятна, чем его роль в проникновении ВИЧ в T-клетку.

Клиническое значение

Так как корецепторы играют важную роль в передаче сигналов между клетками, они задействованы в развитии многих заболеваний. Мыши, нокаутные по корецепторам, чаще всего нежизнеспособны, и нокаут корецепторов, как правило, является эмбриональной или перинатальной леталью.

Многие заболевания, связанные с корецепторами, вызываются мутациями в кодирующей области генов, кодирующих корецепторы. Например, мутации LRP5, служащего корецепторами для гликопротеинов пути Wnt, которые регулируют костную массу, приводят к пониженной костной массе и развитию остеопороза. Некоторые случаи гигантизма могут быть связаны с корецептором, известным как глипикан 3.

Белок CEACAM1 (от англ. Carcinoembryonic antigen cell adhesion molecule-1) функционирует как корецептор, необходимый для адгезии эпителиальных, эндотелиальных и гемопоэтических клеток. Он связывается с VEGF и играет важную роль в формировании кровеносных сосудов. Мыши, лишённые гена Caecam1, не имеют интенсивного роста сосудов, необходимого для питания опухолей, и образуют меньше оксида азота NO, поэтому Caecam1 может быть мишенью противораковой терапии. Важную роль в ангиогенезе в опухолях играют корецепторы семейства нейропилинов, связывающиеся с VEGF наряду с рецепторами VEGFR1/VEGFR2 и плексином.

Корецептор CD109 является отрицательным регулятором рецептора фактора роста опухолей TGF-β. При связывании с TGF-β рецептор интернализуется в составе везикул под действием CD109, который снижает передачу сигнала через него. Таким образом, корецептор может функционировать как регуляторная молекула, снижающая способность клеток к росту и миграции, которые необходимы для развития опухоли.

Корецепторы синдекан 1 и 4 задействованы в развитии разнообразных видов рака (рак шейки матки, молочной железы, лёгкого и толстой кишки), причём ненормальный уровень экспрессии этих белков соответствует худшему прогнозу.

Помимо описанных выше корецепторов CD4, CCR5 и CXCR4, необходимых для проникновения ВИЧ в T-лимфоцит, другие корецепторы также могут быть задействованы в проникновении вирусов в клетку-мишень. Так, для вируса гепатита C необходим корецептор CD81, кроме того, проникновение этого вируса в клетку может регулировать белок плотных контактов клаудин 1.

Блокада корецептора CD4 с помощью антител может использоваться для того, чтобы снизить уровень активации T-клеток при аутоиммунных заболеваниях.